De cardiologie voor vrouwen is sterk in beweging.

Prof.dr. Angela H.E.M.Maas, cardioloog, RadboudUMC, Nijmegen

Inleiding
De cardiologie heeft zich in de jaren zestig van de vorige eeuw als zelfstandig specialisme ontwikkeld, waarbij primair de focus kwam te liggen op onderzoek- en behandeling van hart- en vaatziekten (HVZ) bij (en door) mannen. In veel studies werd deelname van vrouwen als niet-relevant gezien en aan dit standpunt werd nog tot ver in de jaren zeventig en tachtig vastgehouden. De gezondheidszorg voor vrouwen werd in die tijd benaderd met een zogenaamde ‘bikini approach’, waarbij vooral de aandacht uitging naar ziekten van de borsten en voortplantingsorganen (1). Vrouwen konden zelfs cursussen volgen om beter voor hun man te zorgen als hij een myocardinfarct had doorgemaakt. Dat vrouwen zelf een hartinfarct konden krijgen was nog helemaal niet aan de orde. Men veronderstelde dat vrouwen door hun hormonen “beschermd” waren. Pas vanaf 1991 kwamen hartklachten bij vrouwen meer in de belangstelling en werd er meer onderzoek naar gedaan. Nu weten we beter, de laatste sterftecijfers in de EU laten zien dat er binnen Europa jaarlijks meer vrouwen dan mannen overlijden aan coronaire hartziekten, beroertes en hartfalen (2). Hart- en vaatziekten ziekten treden gemiddeld 7-10 jaar later op bij vrouwen dan bij mannen en dat komt vooral door de beschermende effecten van de oestrogenen op jonge leeftijd. Onder de 60 jaar hebben mannen een 3-4x zo groot risico op een myocardinfarct, maar boven de 70 jaar komt dit vaker voor bij vrouwen. Door onze Westerse leefgewoonten, met minder bewegen en overgewicht, is het risico op een hartinfarct bij vrouwen op middelbare leeftijd de laatste decennia toegenomen (3). Daar komt bij dat jonge vrouwen relatief meer zijn gaan roken.

Man/vrouw verschillen in coronarialijden
Hoewel vrouwen vaker angineuze klachten ervaren dan mannen hebben zij in alle leeftijdsfasen gemiddeld minder obstructieve afwijkingen (vernauwingen) aan de coronair-arteriën (4). Op middelbare leeftijd worden angineuze klachten bij vrouwen vooral veroorzaakt door ‘functionele’ coronair afwijkingen (oa spasme) veelal in combinatie met een diffuse, wandstandige atherosclerose en minder vaak door focale anatomische vernauwingen. Deze treden bij vrouwen vooral op na het 65e jaar. Dat is ook de reden dat fietstesten, scans en hartcatheterisaties op middelbare leeftijd doorgaans weinig afwijkingen laten zien.

Microvasculaire angina pectoris

Mevrouw Jansen, 56 jaar, komt voor een second opinion op het spreekuur omdat zij terugkerende klachten heeft van pijn op de borst. Deze klachten bestaan al jaren en kunnen in rust en bij inspanning optreden. Ze gebruikt hiervoor wel eens een tabletje onder de tong van haar man en dan trekt het strakke gevoel op de borst weg. Met traplopen heeft ze eerder luchttekort dan vroeger en ze rijdt nu op een elektrische fiets. Vijf jaar geleden en een half jaar terug is er een hartcatheterisatie gedaan die geen afwijkingen lieten zien. Haar werd verteld dat de klachten niet van het hart komen. Wat de oorzaak van haar klachten dan wel is, blijft echter onduidelijk en het maakt haar ongerust.

Veel van dergelijke onbegrepen klachten bij vrouwen op middelbare leeftijd staan in relatie tot een endotheeldisfunctie in het (micro-)vasculaire coronaire vaatbed en nog niet met obstructief coronarialijden in de grotere kransvaten. Vrouwen met een dergelijke ‘microvasculaire angina pectoris’ vertegenwoordigen een heterogene groep, waarbij bij sommigen wel ischemie (zuurstoftekort) aantoonbaar is, maar bij anderen niet. Op dit moment ontbreekt het aan eenduidige beeldvormende technieken om microvasculaire angina pectoris goed te objectiveren en aan goede medicatie om de klachten effectief te behandelen (7). Diverse risicofactoren kunnen bijdragen aan deze klachten, zoals roken, diabetes (insulineresistentie), hypertensie en dyslipidemieën. De klachten worden vaak als niet-relevant afgedaan, waardoor ook de aanwezige risicofactoren niet of slecht worden behandeld. Het is echter geen onschuldige aandoening, maar een voorloper van het meer obstructieve patroon van coronairsclerose zoals dat vooral voorkomt bij vrouwen op oudere leeftijd (> 65 jaar). Veel vrouwen met deze klachten lopen rond met een gevoel van frustratie en onbegrip. De medische kosten die hiermee gepaard gaan en het arbeidsverzuim zijn echter aanzienlijk. Sinds 2013 is microvasculaire angina pectoris in de Europese richtlijnen erkend als een veelvoorkomend probleem, vooral bij vrouwen op middelbare leeftijd (7).

Zwangerschap is een ‘stress-test’ voor hart- en vaatziekten
Hoge bloeddruk komt voor bij meer dan 10% van de zwangerschappen. Meestal is dat in de laatste paar weken van de zwangerschap. Het komt vaker voor bij vrouwen die op oudere leeftijd zwanger worden. Bij ongeveer 3-4% van de zwangerschappen ontstaan er hele ernstige bloeddrukproblemen, vaak al vroeg in de zwangerschap. Deze vrouwen krijgen een zwangerschapsvergiftiging (preeclampsie) en worden “ziek” van de zwangerschap. Als de bloedstolling en functie van de lever worden aangetast noemen we dat het HELLP-syndroom. Deze vrouwen hebben een 4x zo groot risico om later hoge bloeddruk te krijgen en meer dan 2x zo groot risico op HVZ. Veelal zitten HVZ sterk in de familie. Dat betekent dat we deze vrouwen beter in de gaten moeten houden voor de ontwikkeling van hun risicofactoren. Meer dan 40% van de vrouwen na een preeclampsie heeft al hypertensie voor de leeftijd van 40 jaar (8). Voor deze doelgroep worden momenteel richtlijnen gemaakt met gynaecologen, cardiologen, internisten en huisartsen (najaar 2014). Zelf kan je als vrouw veel aan preventie doen na een dergelijke zwangerschap, namelijk door zo gezond mogelijk te leven, met veel bewegen en gezond eten met weinig zout. In de 2014 Amerikaanse richtlijnen ‘Stroke preventie’ bij vrouwen, is preeclampsie als een belangrijke risicofactor benoemd (9).

Melanie is 43 jaar en heeft 14 jaar geleden een HELLP syndroom gehad, toen zij zwanger was van een tweeling. Daarna heeft zij het gevoel gehad dat ze nooit meer ‘de oude’ geworden is. Zij heeft meerdere perioden gehad waarin zij niet kon werken door veel klachten van hoofdpijn, concentratieproblemen, moeheid, luchttekort en een totaal gebrek aan energie. Het lukt haar ook slecht om conditie op te bouwen met hardlopen. De klachten worden steeds toegeschreven aan een ‘burn-out’. Uiteindelijk wordt na jaren duidelijk dat ze een te hoge bloeddruk heeft en verminderen haar klachten geleidelijk na adequate behandeling hiervan.

De menopauze als “risicofactor”
Gelukkig heeft niet iedere vrouw hetzelfde risico op hart- en vaatziekten. Dat hangt af van factoren zoals erfelijkheid, leefstijl (roken, overgewicht, bewegen) en de traditionele risicofactoren (bloeddruk, cholesterol, diabetes). Naarmate je ouder wordt, worden de bloedvaten stijver en neemt de mate van aderverkalking toe. Bij vrouwen verloopt de veroudering van de bloedvaten relatief langzaam in de periode vóór de menopauze, omdat de oestrogene hormonen de vaten ‘beschermen’. Oestrogenen verwijden de bloedvaten en verlagen het cholesterolgehalte in het bloed. Dat heeft een remmend effect op de ontwikkeling van aderverkalking. Na de menopauze maken vrouwen een “inhaalslag” en verloopt het proces van aderverkalking sneller dan bij mannen. Bij gezonde vrouwen beginnen de oestrogeen-spiegels te dalen vanaf het 30e jaar, tot rond het 50e jaar de menstruatie ophoudt en de menopauze begint. Het maakt voor het risico op HVZ niet zoveel uit of de menopauze begint met 47 of met 52 jaar. Een vroege menopauze (onder de 40 jaar) is echter wel een risicofactor en kan wijzen op een sterk verhoogd erfelijk risico op HVZ. Recent hebben wij aangetoond dat vrouwen na een preeclampsie ook eerder in de menopauze komen (10). Het wordt ook steeds duidelijker dat vrouwen die veel overgangsklachten houden na het 55e jaar, meer risicofactoren hebben (hypertensie, hoog cholesterol). De signalen van een verhoogd risico op HVZ doen zich dus in verschillende levensfasen voor en zijn in de praktijk een belangrijke leidraad in de preventieve zorg.

Myocardinfarct bij jonge vrouwen
Vrouwen onder de 55 jaar hebben een laag risico op een myocardinfarct. In 90% van de gevallen wordt een infarct in deze levensfase veroorzaakt door roken (5). Daarnaast gebruikt meer dan de helft van de jonge vrouwen in Nederland de anticonceptiepil. Deze is niet bevorderend voor aderverkalking, maar geeft wel een licht verhoogd risico op trombose (bloedstolsels). Met de huidige dosering hormonen in de anticonceptiepil is dit risico echter klein. Bij vrouwen die veel roken kan de combinatie van roken en pilgebruik leiden tot een plotseling bloedstolsel in de kransvaten, waardoor een hartinfarct kan ontstaan. Bij hartcatheterisatie zijn er meestal weinig afwijkingen te zien. Bij een myocardinfarct op jonge leeftijd hebben vrouwen minder vaak klachten van pijn op de borst dan mannen, maar meer klachten van luchttekort, benauwdheid, extreme moeheid, bovenbuiksklachten en klachten van misselijkheid en braken. Deze klachten kunnen zowel de arts als de patiënt op het verkeerde been zetten. De combinatie van bloedverdunners die na een infarct gebruikt moet worden, meestal plavix en ascal, kan bij jonge vrouwen leiden tot hevig menstrueel bloedverlies en zelfs een bloedarmoede. Omdat vrouwen na een infarct de pil niet meer mogen gebruiken is een Mirena-spiraal of een ablatie van het endometrium een mogelijkheid om hevig vaginaal bloedverlies te verminderen.

Diastolisch hartfalen
Hartfalen met ‘behouden’ ejectiefractie (diastolisch hartfalen) staat momenteel sterk in de belangstelling. Het komt tweemaal zo vaak voor bij (vooral oudere) vrouwen dan bij mannen en wordt met name veroorzaakt door overgewicht, diabetes en hypertensie. De hartspier is stugger geworden en kan niet goed meer relaxeren in de diastole. Er zijn toenemende aanwijzingen dat een chronische ontsteking in het coronaire microvasculaire vaatbed hier een belangrijke rol in speelt (11). De klachten en diagnostiek hiervan zijn minder goed gedefinieerd dan van systolisch hartfalen, waar tot dusver altijd de focus op geweest is. Daarom blijven veel vrouwen met diastolisch hartfalen niet gediagnosticeerd en onbehandeld (5, 12).

Vrouwen na borstkanker
Annemarie is 56 jaar en heeft 13 jaar geleden borstkanker links gehad en 5 jaar geleden rechts. Daarvoor is zij meerdere malen geopereerd, bestraald en heeft zij diverse chemokuren en Trastuzumab (Herceptin) gehad. Zij wordt 2 jaar geleden plotseling met klachten van kortademigheid opgenomen, waarbij de diagnose hartfalen met secundaire pneumonie wordt gesteld. Haar cardioloog vindt een slechte hartfunctie op het echo (ejectiefractie 22%), en stelt haar naast behandeling met medicijnen ook een ICD voor. Dat weigert zij. Voor deze indicatie is het plaatsen van een ICD ook niet aangetoond. Onder de hartfalen medicatie blijft haar hartfunctie stabiel. Helaas overlijdt zij anderhalf jaar later aan de gevolgen van metastasen.

De grote successen in de behandeling van borstkanker hebben een keerzijde. Steeds meer vrouwen overleven deze ziekte, maar krijgen schade aan de hartspier op langere termijn. De combinatie van radiotherapie (vooral links), herhaalde chemotherapie en Trastuzumab kan na vele jaren leiden tot een plotse afname van de hartfunctie en systolisch hartfalen veroorzaken (13). Ook de risicofactoren voor HVZ die meer aanwezig zijn met het klimmen der jaren spelen hierin een nadelige rol. Dit betekent dat er een betere interactie moet komen binnen het terrein van de cardio-oncologie, waarbij gezocht moet worden naar vroege signalen van cardiale beschadiging. Vrouwen met een BRCA 1,2 genmutatie krijgen het advies om een preventieve ovariëctomie te laten verrichten om het risico op ovariumkanker te verminderen. Dat leidt tot een vervroegde, abrupte menopauze, waarvan we thans de gevolgen voor HVZ nog niet goed kunnen overzien. Het geven van hormoonsuppletie is niet aantrekkelijk in verband met het verhoogde risico op borstkanker (14).
Risicoscreening bij vrouwen
Een ‘gezonde leefstijl’ met een normaal gewicht, gezond dieet en veel bewegen is de basis van een goede preventieve zorg. Vrouwen hebben vaker dan mannen een lage socio-economische status die gepaard gaat met een ongezondere leefstijl en de aanwezigheid van cardiovasculaire risicofactoren. Er zijn de afgelopen decennia veel risicomodellen ontwikkeld om een inschatting te kunnen maken van het individuele risico op HVZ. Momenteel is er in toenemende mate draagvlak om juist bij vrouwen uit te gaan van het “life-time” risico op HVZ in plaats van te blijven focussen op het 10-jaars risico op ischemische hartziekten alleen (15). Het risico op CVA’s en hartfalen is bij vrouwen op middelbare- en oudere leeftijd is immers beduidend hoger dan het aantal myocardinfarcten. Met het concept van het life-time risico op HVZ wordt opnieuw het primaire belang bevestigd van de traditionele risicofactoren (hypertensie, dyslipidemie, diabetes, roken, overgewicht en inactiviteit). Afwezigheid hiervan rond de leeftijd van 50-55 jaar wijst op een laag CV risico op termijn, terwijl een lichte verhoging van een van deze risicofactoren al leidt tot een significant verhoogd risico op HVZ. In de 2011 Amerikaanse richtlijnen CV risicomanagement bij vrouwen wordt een onderverdeling gemaakt naar 3 risico-categoriëen: een hoogrisico groep, vrouwen “met enig risico” en een groep vrouwen met een “ideale” vasculaire gezondheid (16). In de laatste categorie vallen vooral vrouwen onder de 45 jaar zonder risicofactoren en met een zeer gezonde leefstijl. Het aantal vrouwen dat aan deze criteria voldoet is echter zeer klein.

Conclusie
De cardiologie voor vrouwen is sterk in ontwikkeling en het wordt steeds duidelijker dat de vrouwelijke patiënt niet past langs de mannelijke meetlat. Gender-sensitieve cardiologie leidt tot een betere kwalitatieve zorg en gezondere oude dag voor beide seksen.

Referenties
1. Maas AH. Vrouwenhart over de drempel. Oratie 2012, Radboud UMC Nijmegen.
ISBN 9789462280229
2. Nichols M, Townsend N, Scarborough P, Rayner M. Trends in age-specific coronary heart disease mortality in the European Union over three decades: 1980–2009. Eur Heart J 2013; DOI: 10.1093/eurheartj/eht159.
3. Puymirat E, Simon T, Steg PG, Schiele F, Guéret P, Blanchard D, et al. Association of changes in clinical characteristics and management with improvement in survival among patients with ST-elevation myocardial infarction. JAMA 2012; 1308:998-1006.
4. Shaw LJ, Bugiardini R, Bairey Merz CN. Women and ischemic heart disease. Evolving knowledge. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 1561-75.
5. Maas AHEM, Lagro-Janssen ALM. Handboek Gynaecardiologie: vrouwspecifieke
cardiologie in de praktijk. Uitgever BSL 2011, ISBN 9789031387816.
6. Banks K, Lo M, Khera A. Angina in women without obstructive coronary artery disease. Current cardiology reviews 2010; 6: 71-81.
7. Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S, Andreotti F, Arden C, Budaj A, et al. 213 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. Eur Heart J 2013; 34: 2949-3003.
8. Drost JT, Arpaci G, Ottervanger JP, de Boer MJ, van Eyck J, van der Schouw YT, Maas AH. Cardiovascular risk factors in women 10 years post early preeclampsia: the Preeclampsia Risk EValuation in FEMales study (PREVFEM). Eur J Prev Cardiol. 2012 Oct;19(5):1138-44.
9. Bushnell C, McCullough LD, Awad IA, Chireau MV, Fedder WN, Furie KL, et al. n
Guidelines for the Prevention of Stroke in Women: A statement for healthcare Professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. http://stroke.ahajournals.org/content/early/2014/02/06/01.str.0000442009.06663.48
10. Yarde F, Maas AH, Franx A, Eijkemans MJ, Drost JT, van Rijn BB, van Eyck J, van der Schouw YT, Broekmans FJ. Serum AMH Levels in Women With a History of Preeclampsia Suggest a Role for Vascular Factors in Ovarian Aging. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99(2):579-86.
11. Paulus WJ, Tschöpe C. A novel Paradigm for heart failure with preserved ejection fraction. Comorbidities drive myocardial dysfunction and remodeling through coronary microvascular endothelial inflammation. J Am Coll Cardiol 2013; 62 : 263-71.
12. Boonman-de Winter LJM, Rutten FH, Cramer MJM, Landman MJ, Liem AH, Rutten GEHM, Hoes AW. High prevalence of previously unknown heart failure and left ventricular dysfunction in patients with type 2 diabetes. Diabetologia (2012) 55:2154–62.
13. Khouri MG, Douglas PS, Mackey JR, et al. Cancer therapy-induced cardiac toxicity in early breast cancer. Addressing the unresolved issues. Circulation 2012; 126: 2749-63.
14. Arts- de Jong M, Maas AH, Massuger LF, Hoogerbrugge N, de Hullu JA. BRCA1/2 mutation carriers are potentially at higher cardiovascular risk. Crit Rev Oncol Hematol. 2014. doi: 10.1016/j.critrevonc.2014.01.008
15. Berry JD, Dyer A, Cai X, Garside DN, Ning H, Thomas A et al. Lifetime risks of cardiovascular disease. N Engl J Med 2012; 366: 321-29.
16. Mosca L, Benjamin EJ, Berra K, Bezanson JL, Dolor RJ, Lloyd-Jones DM, et al.
Effectiveness-based guidelines for the prevention of cardiovascular disease in
women-2011 update. A guideline from the American Heart Association. Circulation
2011; 123: 1243-62.

start HVV

Genderverschillen bij cardiale klachten                            (uit: NTVG april 2015)

Prof dr. Angela H.E.M. Maas

 

Er wordt al jaren een stevige discussie gevoerd over de vraag of hartklachten bij mannen en vrouwen nu wel of niet verschillend zijn. Daarbij wordt meestal geen goed onderscheid gemaakt tussen acute en chronische klachten, de aard en ernst van het onderliggend lijden en de levensfase van de betrokken patiënten. Dat maakt de discussie onzuiver, leidt tot verwarring bij behandelaars en is zelfs potentieel schadelijk voor patiënten.

 

Geen verschillen in klachten langs de mannelijke meetlat

Een recent prospectief onderzoek vanuit het UMCU heeft opnieuw olie op het vuur gegooid (1). In dit onderzoek werden cardiale klachten onderzocht bij 2433 patiënten, die de eerste hulp (SEH) bezochten met klachten van pijn op de borst, zonder ST-T elevatie op het ECG. Het eindpunt was obstructief coronarialijden (CAD), gedefinieerd als een significante stenose bij coronair-angiografie (CAG), de diagnose non-STEMI of cardiovasculair overlijden binnen 6 weken na presentatie. Er werden 12 klinische symptomen onderzocht, zoals de aard en locatie van de klachten, preexistente klachten, effectiviteit van nitraten en aanwezigheid van vaso-vegetatieve symptomen. Daarnaast werden de belangrijkste risicofactoren voor hart- en vaatziekten nagevraagd, zoals roken, belaste familieanamnese, cardiovasculaire voorgeschiedenis, hypertensie, diabetes en lipidenstoornissen. Van de deelnemers was 43% vrouw, met een gemiddelde leeftijd van 62 jaar, bij de mannen was de leeftijd iets jonger, gemiddeld 57 jaar. De belangrijkste conclusie van het onderzoek was dat er geen essentiële verschillen werden gevonden in klinische klachten en risicofactoren tussen mannen en vrouwen voor de detectie van CAD. Er waren wel wat accentverschillen in klachten, zo hadden 68% van de vrouwen en 71% van de mannen beklemmende druk op de borst, waarbij vrouwen vaker radiatie hadden naar de kaken en schouders en meer vaso-vegetatieve symptomen.

Genderverschillen in onderliggende coronairafwijkingen

Dit onderzoek is het zoveelste voorbeeld van vissen in troebel water. Het is de onderzoekers te prijzen dat zij geprobeerd hebben deze lastige problematiek tot een eenvoudig risicomodel terug te brengen, maar het is pertinent onjuist en achterhaald om vrouwen met hartklachten te modelleren naar de mannelijke meetlat. Als onderliggende afwijkingen hetzelfde of vergelijkbaar zijn dan verschillen de klachten blijkbaar ook niet veel. Dit staat echter niet in relatie tot de werkelijkheid, vooral niet bij relatief jonge vrouwen beneden de 65 jaar zoals in deze populatie het geval was. Zowel bij instabiel als stabiel CAD hebben vrouwen veel minder obstructieve afwijkingen, waarvan de prognose minder gunstig is dan voorheen is verondersteld (2, 3). Het uitvoeren van een CAG als gouden standaard voor het diagnosticeren van ischemische hartziekten heeft zijn beste tijd gehad. Het vaststellen van aantoonbare afwijkingen bij CAG, doet geen recht aan de veel voorkomende uitingsvormen van ischemische hartziekten bij vrouwen waarin functionele en niet-obstructieve coronair afwijkingen domineren over anatomische obstructie (4, 5). Dit vertaalt zich ook in een ander klachtenpatroon, zoals dyspnoe, (extreme) vermoeidheid en klachten van pijn op de borst in rust. Dit zijn klachten die langs de mannelijke meetlat als ‘atypisch’ bestempeld worden. In een meta-analyse van grote cohort studies bij meer dan 470000 patiënten met een acuut coronair syndroom werden significante gender verschillen gevonden in klachten, waarbij 37.5% van de vrouwen en 27.4% van de mannen geen klachten hadden van pijn op de borst bij presentatie op de SEH (6).

Conclusie

Het uitsluiten van vrouwelijk patiënten die qua cardiale klachten en afwijkingen niet voldoen aan de criteria die wij ooit voor onze mannelijke populatie met CAD hebben afgesproken, heeft het gevaar in zich dat wij de problematiek bij vrouwen blijven onderschatten en onder behandelen. Het kan bovendien relevanter zijn om binnen een groep vrouwen met cardiale klachten te onderzoeken welke symptomen wijzen op een hoog risico op een cardiale gebeurtenis, in plaats van steeds te vergelijken met de andere sekse. De vele argumenten die er thans zijn om onze huidige kennis en diagnostische mogelijkheden om te zetten in een meer gendersensitieve cardiologische praktijkvoering, worden momenteel vorm gegeven in een EU breed advies van een consortium van deskundigen (www.eugenmed.eu). Daarmee hopen wij in de loop van dit najaar in helderder water terecht te komen.